År efter konfrontationen med Van Helsing lander Dracula igen i Whitby, England. Borgere søger hjælp fra vampyrjægeren, Professor Van Helsing. Kan Van Helsing besejre Dracula, før han forvandler alle til vampyrer?

I Dracula vs Van Helsing styrer hver spiller en af de titulære karakterer. Van Helsing skal fjerne Draculas livspoint for at vinde, men hvis Dracula forvandler alle fire indbyggere i samme distrikt til vampyrer, vinder Dracula.

Spillet varer op til fem runder, hvor spillere trækker og spiller kort, der påvirker spillets udfald. Hver runde slutter med enten en vampyrforvandling eller et livspunktstab for Dracula. Den første spiller, der opfylder en vinderbetingelse, vinder spillet.